멕시코시티에서 태어나 미국 로욜라 메리마운트 대학에서 문학을 공부하고, 멕시코 국립대학UNAM에서 앙헬 마리아 가리바이 킨타나의 지도 아래 역사학을 공부했다. 나우아족의 역사, 문화, 언어에 관한 최고 권위자로 평가받는 그는, 나우아족이 남긴 시와 그림, 구전되어온 이야기 등을 고증하여 나우아족의 역사를 그들의 관점에서 재구축하고 언어 체계 분석을 통해 그들의 사상을 추출해내는 작업을 계속해왔다. 현재 멕시코 국립대학 명예교수로 재직 중이다. 멕시코 국립역사학연구소에서 수여하는 엘 카바예로 아길라 상, 워싱턴 DC 의회도서관에서 수여하는 리빙 레전드 상을 수상했다.
지은 책으로 『연대기와 노래를 통해 본 고대 멕시코인들』 『정복의 이면—아스테카, 마야, 잉카』 『멕시카의 노래』 『멕시코 원주민 문학』 등이 있다. 특히 스페인의 멕시코 정복 과정을 원주민의 시각에서 보여준 이 책 『정복당한 자의 시선』은 1959년 출간되며학계와 언론의 극찬을 받았고, 갓 서른이었던 레온-포르티야를 단숨에 전 세계가 주목하는 역사학자의 지위에 올려놓았다. 영어, 프랑스어, 독일어, 일어 등 15개국 언어로 번역되었다.