1923년 3월 27일, 도쿄의 스가모(巢鴨)에서 태어났다. 1926년, 은행원이었던 아버지의 전근으로 만주의 다롄으로 이주하여 이곳에서 부모의 불화와 이혼이라는 어두운 체험을 하고, 1933년에 어머니와 함께 일본 고베로 돌아온다. 이때에 가톨릭에 귀의한 어머니를 따라서 니시노미야(西宮)에 있는 슈쿠가와(夙川) 가톨릭교회에 출석하게 된 그는 1935년 6월에 세례를 받는다. 어머니에 대한 애정과 그 어머니의 말을 따라 자신의 결단 없이 받았던 세례는, 향후 엔도 문학 전체를 결정짓는 근본 체험이 된다. 게이오대학 불문과를 졸업한 후 1950년부터 프랑스에서 유학하며 현대 프랑스 가톨릭 문학을 전공하던 중 결핵으로 인해 1953년에 귀국한다. 1955년에 『백색인(白い人)』으로 제33회 아쿠타가와상을 받으며 활발한 작품 활동을 펼치지만 1960년부터 세 번에 걸친 수술과 입원 생활을 하다가 이후 자택에서 요양한다. 그러다 1962년, 스스로를 코리안 산인(狐狸庵 山人)이라고 명명하고 유머에 관련된 글을 쓰기 시작한다.
1966년 『침묵』으로 다니자키준이치로상, 1978년 『예수의 생애』로 국제다그함마르셀드상, 1980년 『사무라이』로 노마문예상 등을 받았으며, 특히 『침묵』은 2016년 마틴 스콜세지 감독이 영화화하여 다시 한뻔 주목을 받기도 했다.
1996년 9월 29일, 폐렴에 의한 호흡부전으로 세상을 뜨기 전까지 꾸준히 작품을 발표했던 그는 인간의 보편적인 관심사에 맞닿은 작품 세계와 타자의 고뇌와 연대하고 타인의 슬픔에 대해 공감하려는 자세로 많은 독자의 사랑을 받았다.